Графенови сензори за мониторинг на човешкото здраве

Въведение

Тъй като глобалното население нараства бързо и продължителността на живота на хората се увеличава драстично , здравната система е изправена пред нарастващи разходи и тежести, които изискват правителствата да намерят осъществими решения за предоставяне на адекватна медицинска помощ без увеличаване на разходите за здравеопазване . Превантивните и персонализирани медицински подходи, които се променят със здравословния статус, могат да бъдат открити и диагностицирани рано. Риск от заболяване също може да се предвиди и да се използва за преодоляване на предизвикателства чрез увеличаване на процента на излекуване и преживяемост на рискова популация, като в същото време се минимизират общите разходи за лечение. Чрез периодично или непрекъснато проследяване на критични признаци и биомаркери системите за мониторинг на здравето са в състояние да извършат цялостна оценка на здравословните състояния, което може значително да се възползва от диагностицирането и лечението на заболявания, заедно с постоперативната рехабилитация, което може значително да намали тежестта на медицинските системи и да подобри качеството на живот .

Като критичен компонент на системите за мониторинг на здравето и интерфейса към човешкото тяло, сензорите, включително носими и имплантируеми сензори, са в състояние да откриват и измерват различни сигнали или аналити с висока специфичност и чувствителност . Всъщност поради механичното несъответствие между човешката кожа (или меките биологични тъкани) и конвенционалните твърди сензори на основата на силиций, механичната гъвкавост е особено важна за тези инвазивни или неинвазивни сензори. Освен това, няколко ограничения, включително биосъвместимост, надеждност, стабилност, комфорт, удобство, миниатюризация, разходи и биофаулинг, също трябва да бъдат разгледани или дори търгувани за неограничено, дългосрочно, многофункционално, в реално време, ненатрапчиво, широко разпространено, достъпно наблюдение на здравето . Освен това, последните впечатляващи методи за управление и анализ на данни, като Big Data, и машинно обучение се прилагат в обработка на данни и ефективно извличане на информация, тъй като от тези сензори могат да бъдат събрани голямо количество данни . Следователно сигурността на личните данни и поверителността трябва да бъдат ефективно гарантирани.

Графенът, поради своите изключително многобройни свойства, като ултрависока мобилност на носители, отлична електрическа проводимост, превъзходна топлопроводимост , голяма теоретична специфична повърхностна площ , висока оптична пропускливост, висок модул на Янг и изключителна механична гъвкавост, е обещаващ 2D материал в много приложения, особено за разработването на носими сензори и имплантируеми устройства в мониторинга на здравето. Могат да бъдат реализирани различни и многофункционални сензори, което се възползва от различията в производителността на графена. Предимствата на графена за сензорите са обобщени, както следва: първата точка е, че високата специфична повърхност и атомната дебелина на графеновите слоеве дават цели въглеродни атоми директно в контакт с аналити, в резултат сензорите на базата на графен имат по-висока чувствителност в сравнение с до силиций . В допълнение, конформния, интимен контакт с органи, представляващи интерес, като кожата, мозъка и очите  може да се постигне чрез сензори на базата на графен, поради механичната гъвкавост и ултратънката дебелина на графена, което е от съществено значение за получаване на висококачествени сигнали без дразнене, артефакти на движение или замърсяване. Освен това, високата оптична прозрачност и електрическата проводимост правят графена идеален материал за наблюдение на тъкани с ясни изображения и без зрителни смущения . Освен това, високо съотношение сигнал / шум (SNR) може да бъде постигнато при запис на електрофизиологични сигнали чрез конформна интеграция и ефективно предаване на сигнал в зависимост от високата електрическа проводимост. Освен това, превъзходното представяне на графена в биосенсори, като голяма специфична повърхност, удобна функционализация, широк потенциален прозорец, както и висока скорост на пренос на електрон, позволява рецептори като ензими, антитела и дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК) да бъдат ефективно обездвижени върху повърхност на графен .

Както е показано на фигура 1 , са докладвани много графен и неговите производни, включително графенов оксид (GO), намален графенов оксид (rGO) и сензори на основата на графенови композити за мониторинг на човешкото здраве, включително носими сензори и имплантируеми устройства, които може да осъзнае измерването на телесната температура в реално време , сърдечната честота , пулса на китката , честота на дишане , кръвно налягане, кръвна захар , сигнал за електрокардиограма (ЕКГ), сигнал за електромиограма (EMG)  и сигнал за електроенцефалограф (EEG)  и др.

В този преглед започваме от кратък преглед на важността и спешността на мониторинга на здравето, както и на достойнствата на графена в сензорите и неговата биосъвместимост. След това ще се съсредоточим върху най-новите сензори на базата на графен, включително инвазивен и неинвазивен мониторинг на здравето и техните нови структури, сензорни механизми и технологични иновации. Ще бъдат представени и компоненти за сензорни системи. Накрая се очертават потенциални предизвикателства и бъдещи перспективи на сензорните системи, базирани на графена.

Биосъвместимост на графен

Въпреки че сензорите на базата на графен са получили значително внимание при мониторинга на здравето и биомедицинските приложения, е от съществено значение да се вземе предвид влиянието на графена и неговите производни върху човешкото здраве, като неговата биосъвместимост, токсичност, както и потенциалните му рискове за околната среда, преди графена да бъде интегрирана с човешката кожа, особено когато се имплантира в човешкото тяло. Многобройни изследвания са посветени на наноматериали на основата на графен (GBN). Все още обаче липсват систематични изследвания на човешкото здраве или въздействието върху околната среда . Всъщност, задълбочените оценки на безопасността са съществена част от новите материали. Трябва да се отбележи, че терминът „графема“ в изследователски документи обикновено описва серия GBN, включително GO, а също и rGO. Броят на слоевете, средният страничен размер и съотношението въглерод-кислород (С / О) са ключови параметри за класифициране на графен в различни методи на синтез за удобство поради липсата на стандартизирани описания на GBN. Вътрешните физико-химични характеристики на GBN, като доза, форма, чистота, повърхностна химия, слоеве, дебелина и страничен размер и др., До голяма степен се определят от степента на токсичност и са склонни да повлияят на тяхното биоразрушаване, преместване във вторични органи, натрупване , деградация, както и клирънс . Първоначалните свойства и биологичното поведение на GBN се променят динамично след излагане на имунните клетки или биомолекули в биологичната среда, което може да доведе до разграждане или биотрансформация. Освен това характеристиките могат да се променят, когато с течение на времето тези GBN се преместят в друга биологична среда. Следователно оценките на място са важни за бъдещите приложения . През последните години токсичността на GBN се оценява в основни целеви органи, включително имунната система, сърдечно-съдовата система, заедно с различни видове организми като бактерии, растения, безгръбначни и гръбначни животни и др. В разнообразни екосистеми. Има доказателства, че GBN могат да преминат физиологични бариери и да достигнат вторични органи далеч от първоначалното влизане. Въпреки това все още е твърде рано да се правят изводи, дължащи се на оскъдността на данните и липсата на разбиране по отношение на дългосрочните ефекти на натрупване .

Кожата, най-големият орган на човешкото тяло и основната бариера пред излагането на околната среда, е идеална биоинтегрираща платформа с носими сензори на базата на графен за мониторинг на здравето  и е най-вероятното място за контакт с GBN. Въпреки това дермалните ефекти на GBN все още са в ранна детска възраст и в момента има малко проучвания за кожна токсичност и токсикологични данни . Най-вероятният сценарий е дразнене на кожата и алергична реакция, когато има кожна експозиция на GBN, докато тенденцията на реакцията му с протеини не може да бъде изключена. Цитотоксичността спрямо кожни кератиноцити и фибробласти in vitroса изследвани в последните проучвания. Едно проучване показва, че агрегиран графенов лист има по-силна цитотоксичност за прилепване към човешки фибробласти на кожата, отколкото обратимо агрегиран GO, поради по-голяма склонност към агрегиране. Едно последващо проучване  предполага, че само високи концентрации и дълго време на излагане на няколко слоя графен (придобити чрез третиране с топка) GO могат да проникнат в човешки първични кератиноцити, както и да навредят на митохондриалната активност, свързана с плазмата увреждане на мембраната, което показва ниска цитотоксичност спрямо човешките кератиноцити заедно с фибробластите. Понастоящем достъпно проучване  върху дермалните ефекти на GBNin-vivo , където GO се инжектира в дермата на нарастващо перо на пиле, предоставя минимално инвазивен модел за оценка на имунния отговор. Резултатът показа, че инфилтрацията на лимфоцитите и макрофагите се увеличава в инжектираната позиция и след това постепенно намалява. Следователно възможността за предизвикване на имунен отговор след дермална инжекция предизвика безпокойство относно GBN. Това проучване обаче не е наистина in vivoексперимент върху кожните кожни ефекти на GBN, поради инвазивната инжекция. Като цяло, само с няколко налични проучвания понастоящем, точната токсичност на GBN след кожна експозиция или някакви заключения за дермални усилия на GBN не може да бъде достатъчно дефинирана.

Имплантираните материали трябва да имат отлична биосъвместимост и ниска токсичност за хората, както е описано. По този начин оценката на безопасността на импланти на базата на графен има преобладаващо значение. Тъй като имплантируемите сензори на базата на графен в момента се използват главно в невронауката, тук наблягаме на ефекта на GBN върху централната нервна система. Графенът е атрактивен материал за внедряване на многофункционални мозъчни имплантируеми устройства, благодарение на уникалните физикохимични свойства, включително гъвкавостта, високата оптична прозрачност и електрическата проводимост. Въпреки това мозъчните клетки и невронните вериги са директно изложени на импланти на основата на графен .

Ранните проучвания  показват, че невронните клетки, култивирани на равнинен графен / положително заредени GO повърхности, могат да оцелеят със забележителни жизнеспособност, нормален невронален метаболизъм и морфология, дори засилена адхезия или подобрено поникване на неврит, растеж, както и разклоняване. По-нови изследвания обаче представиха, че страничните графенови / GO люспи, свързани с размера, влияят върху невроналната трансмисия и мрежовата функционалност, въпреки че нямат ефект върху клетъчната жизнеспособност и формирането на мрежата. Въпреки че при продължителни експозиции на графен или GO при обяснени проучвания не се наблюдават първични неврони и смърт от глиални клетки, той има странично зависимо от размера въздействие върху няколко основни физиологични процеса, които потенциално могат да причинят токсичност при хронична експозиция. Всъщност възстановяването на патологичните промени в централната нервна система може да се използва, като се използват някои характеристики на GBN. Освен това, въпреки проучванията in vitro с богати данни, влиянието на GBN in vivoвърху невронните микросхеми все още липсва. Дългосрочните оценки са от решаващо значение за потвърждаване на биосъвместимостта и общата безопасност на невронните имплантанти на основата на графен .

В обобщение, настоящите проучвания за биосъвместимост на GBN все още са противоречиви поради високата разнородност на GBN на пазара и различни методи за синтез. Трябва да се отбележи, че GBN могат да произвеждат различна степен на потенциална токсичност за клетките, свързани с директно взаимодействие с клетъчната мембрана . Засега GO е предпочитан пред оригиналния графен за биомедицинско приложение, поради повърхностната си химия, по-добрата разтворимост и стабилност в биологични течности. Следователно бъдещите проучвания трябва да прецизират свойствата на функционализирането на GBN, за да придобият избрана ефективност, като същевременно избягват потенциално неблагоприятните му ефекти, ако е възможно.

За да се преодолеят тези ограничения и да се разшири биологичното приложение на GBN, много хибридни графенови биомакромолекули хибридни материали, като графено-биополимерни нанохибриди (постигнато чрез комбиниране на GBN с биосъвместими полимери), графен-полизахаридни нанохибриди (постигнато чрез комбиниране на GBNs с биосъвместими полисахариди) са синтезирани, за да отговорят на изискванията за биомедицинско и фармацевтично приложение с повишена биосъвместимост, минимизирана токсичност, подобрена разтворимост, както и стабилност и дори за насърчаване на клетъчната пролиферация . Освен това са предложени редица зелени пътища за намаляване на токсичността при производството на rGO с използването на микроби, растителни екстракти и редуциращи захари като глюкоза вместо силни химически редуциращи агенти . Освен това, избягването на директен контакт между GBN и човешкото тяло и дори биологични течности също е потенциален метод.

В допълнение към биологичната токсичност и биоразградимост трябва да се има предвид и да се осигури биоразградимост на материала в случай на ексфолиране или разкъсване при проектирането на имплантируеми устройства . Освен това, антибактериалната активност на GBN се подчертава в тъканното инженерство, което има определени антибактериални или антимикробни свойства и може да намали заплахата от бактерии, тъй като GO може да се адсорбира от бактериалните клетки, а острите му ръбове могат да повредят клетъчната мембрана, което води до увреждане или смърт на клетките . Вътреклетъчното парциално налягане на кислорода също се променя от GO, което води до окислително увреждане на вътреклетъчните вещества, разрушаване на вътрешния състав на клетката и в крайна сметка клетъчна смърт. Като най-ефективни антибактериални средства сред GBN, GO и rGO се считат за превъзходен материал за синтеза на иновативни антибактериални средства.

Текущи приложения

В момента се преследват две основни области на сензорите на базата на графен: неинвазивни (носими) сензори и инвазивни (имплантируеми) устройства. Този раздел предоставя преглед на разнообразните приложения на сензорите на базата на графен, както чрез неинвазивни, така и за инвазивни средства за мониторинг на здравето.

Неинвазивни сензори

Неинвазивните сензори за мониторинг на здравето, обикновено носими сензори и електронна изкуствена кожа (електронна кожа), които не са склонни да инфилтрират и да се счупят в кожата или тъканите при откриване на жизненоважни сигнали и биомаркери, включват широк спектър от биосензори за биофизични, биохимични и сигнали за околната среда. Този раздел обобщава неинвазивните сензори на базата на графен, които графенът и неговите производни осигуряват като основа на тези системи, чрез обсъждането на редица от най-значимите и най-новите докладвани сензори за непрекъснат мониторинг в реално време на критични параметри за човека здраве.

Биофизични сигнали

Електрофизиологично измерване

Активните клетки или тъкани (като човешки тъкани и животински тъкани) произвеждат редовни електрически явления, независимо дали са в статично или активно състояние. Това редовно електрическо явление е известен биоелектрически сигнал. Що се отнася до механизма на биоелектричните сигнали, той е предимно трансмембранен поток от йони, който включва потенциал за почивка (RP) и потенциал за действие (AP). За статичния потенциал потенциалната разлика между вътрешната и външната страна на клетъчната мембрана е несъответствие, водено от неравномерното разпределение на натриеви и калиеви йони от двете страни на клетъчната мембрана. RP на различните клетки е различен: нервна клетка (-86 mV), камерна миоцита (-90 до 80 mV), purkinje влакно (-100 до 90 mV), клетка на синусовия възел (-70 до 40 mV). Активният потенциал се произвежда, когато клетката се стимулира и възбужда отвън. Поредица от преходни промени ще настъпи в мембранния потенциал на стимулираното място, с първоначално увеличаване на мембранния потенциал, последвано от постепенно възстановяване до потенциал на покой. Клиничните биоелектрични сигнали обикновено могат да се събират от електроди и се превръщат в електрокардиограма (ЕКГ), електроенцефалограма (ЕЕГ), електромиография (ЕМГ), електроретинограма (ЕОГ) след подходящо лечение, като амплификация, филтриране и след третиране.

Като жизненоважен електрически сигнал, представящ състоянието на човешкото тяло, той е бил използван в различни области, включително мобилните здравни грижи, когнитивната психология и взаимодействието човек-машина. Поради техния общ режим на шум, слаба стойност и висок импеданс на контакта, точното получаване на сигнал се превръща в предпоставка за анализ на сигнала. Следователно качеството на електродите играе важна роля при измерването на биоелектричния сигнал. В действителност сензорите за биоелектрически електрод трябва да имат широк динамичен диапазон, точност, висок SNR, нисък импеданс, здравина, издръжливост и изключителна повтаряемост в обхвата на деформация. Независимо от това, съществуващите биоелектроди са обтегнати от различни аспекти, т.е., производството им е скъпо и има по-слаб контакт с кожата. Това води до никаква гаранция за стабилно получаване на сигнал, когато човек е в кинетично състояние. С други думи, това ограничава събирането на биоелектрични сигнали в реално време. С развитието на носимите биометрични сензори,

За да се получат точни, надеждни биоелектрически сигнали в реално време, биоелектрическите електроди трябва да имат отлични механични и електрически свойства. Всички свойства на графена и неговите производни отговарят на изискванията за производителност на биологичните електроди. Например, графенът е най-тънката проводима среда, той е механично здрав, биосъвместим и електрохимично стабилен . В допълнение, графенът и неговите производни са лесно оформени в различни типове структури и това свойство повишава практическата стойност на графена.

Биоелектричните електроди на основата на графен с различни композитни материали и структури са постигнати ефективно чрез различни видове електроди, както е показано на фигура 2 . Тези биоелектрични електроди имат значителни предимства, включително отлични механични свойства, гъвкавост, изключителни електрически свойства, ниско съпротивление и висок SNR. Тъй като конвенционалните епидермални сензори, подобни на татуировка, са направени от тънки метални филми и силиконова мембрана, предложи разходно-ефективен метод, наречен „мокър трансфер, сухо шаблониране“ за изработване на електронна татуировка с графен (GET). Този иновативен сензор е с дебелина 463 ± 30 nm, разтегливост над 40%, отлична адхезия с кожата чрез просто ван дер Ваалс сили и пропускливост с отворената мрежа. По-късно сензорът GET беше успешно подходящ за получаване на различни биоелектрични сигнали, съдържащи ЕКГ, ЕЕГ, ЕМГ. Тъй като епидермалните устройства са произведени с помощта на скъпоструващи методи, които включват сложни процеси на вакуумна микрофабрикация, тази особеност налага ограничения за широкото въвеждане на носима електроника. Предложен е  евтин, базиран на разтвор метод, използващ rGO и порест полидиметилсилоксан (PDMS) за производство на високоефективни биоелектроди. Тези графенови биоелектроди са имали супер str и т.н.подвижност с максимално напрежение от 150%, отлична издръжливост до 5000 цикъла на компресия и ниско съпротивление на листа от около 1,5 kΩ на квадрат, което показа потенциала за ниска цена на обработка и приложение на мащаба на яростта за бъдеща носима електронна кожа. Що се отнася до комфорта, най-модерните електронни устройства са изработени от материали, които ограничават неговата газопроницаемост. Това характерно ограничено изпаряване на изпотяване и по този начин донесе последователно неблагоприятни физиологични и психологически ефекти. В допълнение, за широко приложение процесът на производство на устройството не трябва да съдържа Е-лъч или фотолитография, офорт, тънкослойно отлагане или други сложни процедури. Sun et al. (2018) предложени мултифункционални кожни електроди, в които лазерно рисуваният порест графен играе ролята на активен компонент, докато силиконовата еластомерна гъба със захарна шаблона играе ролята на субстрат. Този многофункционален електрод показва висока пропускливост на водна пара (18 mg cm ⁻² .h ⁻¹ ), висока скорост на размиване на водата (1 cm / 30 s). С такива знаци устройствата биха показали отлична пропускливост на въздуха и свеждат до минимум рисковете от възпаление, за да подобрят дългосрочната осъществимост ( фигури 2F, G ). Всички тези биофизични сигнали могат да бъдат измерени чрез биоелектрични електроди, базирани на графен, включително ЕЕГ, ЕКГ, ЕОГ, ЕМГ. По същество принципите на стратегията им са същите.

Кинематично откриване

През последните години бяха положени много усилия за разработване на гъвкави и разтегливи сензори за детектиране и наблюдение на движението на човека. Динамичните движения и физически активности в различни места на човешкото тяло могат да генерират широк спектър от решаващи сигнали от ежедневния мониторинг на упражненията до клиничната диагноза, като разстройства в движението, дихателни разстройства, кръвно налягане и проследяване на атлетичното представяне, които могат да бъдат заснети от високочувствителни сензори за налягане, тактилни или деформации с конформна интеграция за непрекъснат мониторинг. Използват се различни структури и сензорни материали за постигане на гъвкави, високочувствителни сензори за налягане, тактилни и деформации. Различни сензорни механизми, като пиезорезистивен, пиезокапацитивен, пиезоелектричен, пиезофототронен и трибоелектричен тип, се използват за интегрирани в кожата гъвкави сензори, според различни функционални материали. Сред тези сензорни механизми обикновено се използват пиезорезистивни и пиезокапацитивни конструкции, които измерват съответно съпротивлението и промените в капацитета благодарение на техните лесни конструкции и директно събиране на данни. Това акцентира върху напредъка, постигнат във високочувствителните сензори за налягане, тактилни и напрегнати, използващи графен като чувствителен материал.

Налягането, генерирано от динамични движения и физически активности на човека, може да бъде разделено на три различни режима на налягане: режим на ниско налягане (<~ 10 kPa, като нежно докосване), режим на средно налягане (10–100 kPa, като сърдечна честота) , вълна на кръвното налягане) и режим на високо налягане (> 100 kPa, като единично налягане, причинено от телесно тегло) , сред които е режимът на средно налягане най-развита. Всъщност сензорите за налягане трябва да имат широк динамичен диапазон, висока чувствителност, линейност, бърза реакция, здравина, издръжливост и добра повторяемост, сред които диапазоните на чувствителност и налягане са двата най-важни параметъра. Коефициентът на измерване (GF), относителната промяна в съпротивлението (Δ R / R ₀ ), разделен на приложената сила (ε), е значителна метрика на ефективността на сензора . Освен това, няколко компромиси се изискват най-вече в сензорните дизайни, като чувствителност, механична разтегливост, висока и широка работна линейност .

Графенът и неговите производни често се използват в сензори за налягане поради значителната си пиезорезивна ефективност и лесното боравене с разнообразни структури . През последните години са постигнати гъвкави сензори за налягане с графен с различни композитни материали и конструкции чрез своите отлични сензорни свойства . Предлагат се различни методи, които използват различни механизми на проводимост, като архитектура, подобна на millefeuille, йерархични структури, наподобяващи лотос, лист, еластомер на графен, наноинтери / графенови хетероструктури, микроструктура на спиноза, пяна и пенливи блокове, за наблюдение на пулса / пулса на китката, радиален мониторинг на артериите, дишане, фонационни / акустични вълни, състояния при ходене, огъване на пръстите, кръвно налягане в китката и изражение на лицето и др. Тези методи ще допринесат за повишената чувствителност на тези сензори за налягане. Въпреки това, тромавото им производство и високите производствени разходи могат да ограничат приложенията им до известна степен.

Наскоро са разработени няколко сензора за налягане на базата на графен с различни композитни материали и архитектури, които имат значителни предимства, включително висока чувствителност, широк обхват на детектиране, ниска консумация на енергия и отчитане на фацилен сигнал. Тъй като конвенционалните сензори за пиезорезистивно налягане с плоска структура страдат от слаба чувствителност и не са в състояние да открият в режими с ниско налягане, наличният подход се основава на използването на микроструктурирани, микро-шарени и порести структурирани сензорни материали. Друго предложение на иновативен подход за фина настройка и повишаване на чувствителността на сензорите за налягане чрез използване на многопластова архитектура, подобна на milfeuille, на RGO, интеркалирана от ковалентно завързани молекулярни стълбове като чувствителен материал, който е с ниска цена на производство, лесна изработка, ниско работно напрежение (0,2 V) и съвместимост с печатни електронни решения ( фиг. 3A, B ). Този сензор за налягане проявява чувствителност от 0,82 kPa ^-1 , време на реакция (24 ms), ниска граница на откриване (7 Pa), висока издръжливост (над 2000 пъти) и здравина, която може да бъде приложена за наблюдение на пулса на китката и пулса на каротидната артерия за диагноза артериална скованост. Освен това, биоинспириран от високоефективна сила, чувствителна структура на тъканта на епидермиса в човешката кожа,Pang et al. (2018) , разработи сензор за налягане с микроструктура на спинозума с произволно разпределение по височина, използвайки опростен и евтин метод на производство, който използва абразивна хартия като шаблон поради подобна топография на епидермиса и графена като чувствителен материал. Тъй като ефективното заключване на слоевете на спинозума с произволно разпределение и остра морфология, беше постигнато по-хомогенно разпределение на налягането в сравнение с другите редовни морфологии, включително пирамидата и полусферата, което доведе до чувствителност от 25,1 kPa ⁻¹ в линеен диапазон от 0–2,6 кРа. Този сензор за налягане може да бъде използван за откриване на пулса на китката и състояния при ходене, следене на сърдечната честота и състоянията на дишане и разпознаване на гласовите и фонационните сигнали ( фигури 3С – Е ).

Някои пиезорезивни сензори за налягане на базата на графен обаче могат да страдат от тромави и скъпи процеси на производство, като алтернатива се прилага пиезоелектричен сензор за налягане. Графенът е показал значителен потенциал за нано-електромеханични системи като отрицателния пиезокондуктивен ефект на монослойния графен ( Huang X. et al., 2011 ; Chen Z. et al., 2017). Пиезоелектрическият ефект, който променя механичната енергия в електрически сигнали поради появата на електрически диполни моменти, когато се прилага механична сила, е приложен в сензори за налягане за възприемане на динамични сигнали и показва голям потенциал при прилагане на сензори със самостоятелно захранване. Независимо от това, съществуват редица ограничения за пиезоелектричните сензори за налягане, включително влошаване на производителността, ненадежден статичен отговор и пироелектричен ефект, който е смущаващ фактор при усещането. Освен това пиезоелектрическите сензори обикновено не се избират поради по-ниската им чувствителност към налягане ( Mannsfeld et al., 2010 ; Huang et al., 2018). Тъй като тези сензори за налягане, предизвикани от пиезоелектрик, са изправени пред предизвикателства при измерване на статични сигнали, тъй като изходното напрежение, генерирано от пиезоелектричните материали, е импулсивен сигнал, който може да бъде наблюдаван само при задвижване от пиезопотенциал от динамично напрежение, Chen S. et al. (2017) , предлага нанопроводни / графенови хетероструктури, пиезоелектричен сензор за налягане за статични измервания с механизми, които предизвикват напрежение на поляризация на заряди в пиезоелектрични нанопроводници, които могат да работят като заредени примеси и да повлияят на подвижността на носителя в графена, който е използван неусложнен метод на производство. Този пиезоелектричен сензор за налягане с повишена чувствителност (9,4 × 10 ⁻³ kPa ⁻¹), беше приложено бързо време за реакция (5–7 ms) за наблюдение на лъчевата артерия на човек ( фиг .

Наскоро Tribotronics се използва за сензори за налягане, които зарядите транспортират в FET, съчетано с външната стимулация чрез трибоелектрификация ( Chen Z. et al., 2017 ). Графенът с амбиполярно транспортно поведение е желан материал за производството на трибоелектрични наногенератори (TENG), тъй като носещият транспорт може да бъде модулиран от който и да е от трибоелектричния потенциал (положителен или отрицателен) поради контактната електрификация между два материала. Khan et al. (2016) , предложи сензорен сензор за графен триботрон, който се състои от химично отлагане на пари (CVD) графен FET и едноелектрен TENG, интегриран по копланарен начин. Този сензор проявяваше сензорно чувствителност с граница на засичане (<1 kPa), чувствителност 2% kPa^-1 , време на реакция 30 ms и ниска консумация на енергия (180 μW), което осигури голямо значение за електронните кожи ( Фигура 3H ).

Пиезокапацитивният сензорен механизъм е друг преобладаващ път за сензори за налягане поради тяхната по-висока чувствителност, по-ниска хистерезиса и по-ниска консумация на енергия ( Chen S. et al., 2017 ; Ray et al., 2018 ). Въпреки това, чрез миниатюризиране на сензорната единица на сензорите за капацитивно налягане, ефектът на паразитния капацитет се увеличава, когато е близо до капацитета на всяка единица и е по-податлив на околната среда, което води до нисък SNR. Поради високата си гъвкавост, отличната електрическа проводимост и голямата повърхностна площ, графенът и неговите проводими еластомери са използвани като диелектрични материали и електроди ( Wan et al., 2017 ). Kou et al. (2018)предложи гъвкав капацитивен сензор за налягане, който се състои от диелектричен слой графен / полидиметилсилоксан (Gr / PDMS), PDMS субстрат, набръчкан Au електрод и антена, който показва чувствителността от 0,24 kPa ⁻¹ в режим на ниско налягане (0-10 kPa ) и 0,0078 kPa ⁻¹ в режим на високо налягане (10–100 kPa). Този сензор също показва ниска граница на откриване от 5 Pa и време на реакция 67 ms, което може да се използва за откриване на фини налягания, като изражение на лицето и огъване на ръцете.

Гъвкавите сензори за деформация, които измерват деформацията на обектите ( Lu et al., 2012 ), трябва да имат желани характеристики, като висока чувствителност, превъзходна разтегливост, стабилност, издръжливост, линейност, бърза реакция и висок SNR, сред другите критерии. Сред тези характеристики, чувствителността и разтегливостта, които се определят от съответното ниво на праг и работния обхват без повреди, са двата значими параметъра, които обикновено изискват компромис между тях. От съществено значение е да се поддържа проводимостта на сензорния материал, за да се постигне широк диапазон на напрежение ( Xu et al., 2018c). Както беше описано по-горе, GF също е важен показател за работата на сензорите за деформация. Графенът може да се използва като пиезорезистивни сензори за щам, не само поради отличната му чувствителност към щамове и механични свойства, но и промени в структурата на електронната лента и устойчивостта на графен. Всъщност шестоъгълната структура в близост до ръба на графеновия филм частично би била повредена при прилагане на напрежение на опън ( Zang, 2013 ). По този начин, много демонстрации са представени на пиезорезивни сензори на щам на графена. Въпреки това, перфектният графен за сензорно напрежение има ниска чувствителност благодарение на своя сензорен механизъм, че нулевият обхват може да бъде отворен под напрежение с висока опън (23% за едноосен) ( Nair et al., 2008). За повишаване на чувствителността на сензорите за тежест на основата на графен, наскоро са разработени няколко структурни иновации, като например използване на аерогел, графенов текстил, влакна от прежди, пореста структура / пяна, структури, подобни на риба, тъкани тъкани, филми, пролетна мрежа , мрежови модели, графенови / глицерол-KCl мрежи, течни форми, пиезопотенциални копланарни графенови транзистори, гелове, както и мрежи, подобни на лабиринт и др. вълна, наблюдение на движението на човешкото тяло, включително разпознаване на жестове, огъване на ставите, изражение на лицето, мускулни движения и др. ( Lu et al., 2012 ; Zang, 2013 ; Sun et al., 2015 ; An et al., 2016 ; Liu Q. и др., 2016; Lou et al., 2016 ; Cai et al., 2017 ; Lee et al., 2017 ; Wan et al., 2017 , 2018 ; Kou et al., 2018 ; Liu C. et al., 2018 ; Ma et al., 2018 ; Shi et al., 2018 ; Сури и Бхатачария, 2018 ; Wu et al., 2018 ; Xu et al., 2018a , b , c ; Yang Z. et al., 2018 ; Yuan et al., 2018 ; Yu et al., 2018 ; Zhang et al., 2018). Наличието на тези сензори за щам на графена показват обещаващо решение за мониторинг на здравето в домашни условия и за тестване на системата (POCT).

Повечето гъвкави сензори за напрежение са базирани на нано-листове или мрежови структури като чувствителни елементи. Следователно, Liu C. et al. (2018) разработи течен сензор за носене на щам с йон графен / глицерол / калиев хлорид (графен / Gly-KCl) като чувствителен елемент и Ecoflex като капсулант. Като деформируем йонен проводник Gly-KCl, комбиниран с напукани графенови листове по проводим път, този сензор показа разтегливост от 300%, коефициент на измерване 25,2 и време на реакция 80 ms, което може да се използва за наблюдение на широкомащабни и фини човешки движения, включително движение на ставите, изражение на лицето и импулси ( фиг. 4А, Б ). Освен това, Xu et al. (2018c)съобщава за нов силно разтеглив и издръжлив сензор за деформация, базиран на сензори за течности rGO / DI (дейонизирана вода) и гума Ecoflex с лек, евтин и мащабируем процес, с rGO пяни, смесени с DI и пакетирани от каучук. Чувствителният механизъм се основаваше на обратим микроконтакт между rGO нано-пяни в чувствителната течност, което доведе до промени в съпротивлението при прилагане на разтягащи се или компресионни деформации. Този сензор за деформация показва свойства на разтягане и сгъстяване (максимална GF от 31,6 и чувствителност към налягане 0.122 kPa ⁻¹), диапазон на чувствителност до 400% в напрежение и 87 kPa налягане, ниска граница на засичане (0,1% щам), превъзходна надеждност и стабилност (> 15 000 цикъла за натиск и> 10 000 цикъла за разтягане), разграничаваща способността между компресия , деформация на опън и повторно използване. Този сензор може да се използва за наблюдение на различни движения на човека като пиене, фонация, огъване на китката и стискане на юмрук, заедно с разграничаване на разтягащи сигнали от натискащи сигнали ( фиг. 4В, D ). Тъй като човешката кожа е сравнително груба с дерматоглифа, въпреки че фиксирането на лента може да работи до известна степен, е предизвикателство да се получи ултраконформиран контакт с кожата. За тази цел Wan et al. (2018)разработи ултраконформиран, биоразградим сензор за напрежение с опростен, евтин, двоен процес на трансфер, базиран на търговски аксесоар за грим (носен филм) и графен, съответно като субстрат и активни материали. Чувствителният механизъм се основава на плъзгането на нанолистовете в рибни мащаби като графенови слоеве под приложен щам. Този сензор показва силна адхезия (якост на отлепване 29,4 Nm ^-1 ), висока чувствителност (коефициент на измерване, GF: 502), бърза реакция (54 ms), както и разтегливост на ниво кожа (35%) , който би могъл да следи жизненоважните физиологични сигнали, включително движенията на гласните връзки, югуларните венозни импулси и лъчевите вълни на артерията, което дава възможност за взаимодействие между човек и машина ( фиг. 4Е-Н ). Yang Z. et al. (2018)произведе плътно прилепващ и носещ сензор за текстилна деформация от графен с използването на термично намалена полиестерна тъкан, боядисана с GO, която имаше отрицателно съпротивление при увеличаване на прилагания щам. В допълнение, този сензор проявява висока чувствителност (GF = −26, обхват на деформация 8%, y-посока / GF = -1,7, диапазон на напрежение 15%, x-посока), висока стабилност и комфорт, които могат да бъдат вградени в дрехите за наблюдение на фините и големи човешки движения ( фиг. 4I, J ). Cai et al. (2017)разработи изцяло въглероден сензор за наноархитектура на наноархитектура, базиран на 3D графенова пяна и въглеродни нанотръби (3D-Graphene / CNTs), който показа GF от 35, висока разтегливост (до 85%), отличен SNR и който може лесно да се монтира на човешка кожа за наблюдение в реално време на движенията на човека и дори за разпознаване на акустични вибрации ( фиг. 4K, L ). Обобщение на сензорите за налягане и напрежение на базата на графен е представено в таблица 1 .

термометър

Топлокръвните животни са дългосрочна еволюция на студенокръвните животни, докато човешките същества са типични представители. От физиологична гледна точка наблюдението на телесната телесна температура е от голямо значение, тъй като отразява метаболитното ниво на организма. За болни и ранени пациенти може да се въведе телесна температура, за да се оцени скоростта на възстановяване. За спортистите тя може да предостави справка за техните тренировъчни и състезателни договорености ( Sahatiya et al., 2016)). Обикновено хората измерват телесната температура само при неразположение. Въпреки това непрекъснатото наблюдение на телесната температура получава все по-голямо внимание. Например телесната температура е свързана с биологичния ни часовник и може да се използва за изследване на моделите на сън на човека. За да покрият горните изисквания, температурните сензори трябва да имат биосъвместимост, висока термична чувствителност, стабилност, възпроизводимост, линейност и, ако е възможно, оптична прозрачност, разтегливост и механична гъвкавост ( Trung et al., 2014 ). Обикновено принципът на резистивен температурен датчик е устойчивостта на чувствителните промени на материала с промяна на температурата, тъй като връзката между съпротивлението и температурата е чувствителността ( Wang et al., 2018a). За получаване на по-точни данни и за поддържане на навременни измервания е необходима техника за наблюдение в реално време. Следователно са предложени носими решения.

Топлинните свойства на графена, като топлопроводимост, привлякоха вниманието на много изследователи. В сравнение с металите и въглеродните нанотръби, графенът има по-висока топлопроводимост, което е обещаващо в термичните приложения и полета за съхранение на енергия. С техниките за изработване на сложни графенови структури в микроелементи и наноразмери, графенът се превръща в отличен кандидат за температурни сензори поради своите големи електронни свойства, забележителна механична якост и висока топлопроводимост ( Davaji et al., 2017 ). През последните години се появиха различни температурни сензори на базата на графен, които привличаха широко внимание. Trung et al. (2018)предложени носими температурни сензори, произведени от самостоятелно редуциран графенов оксид (rGO) с единично намаляване, от който съпротивлението зависи от температурата. Тези сензори решават много проблеми като мониторинг в реално време, разтегливост, прозрачност, топлопроводимост и така нататък, обаче сложните стъпки на производство и високата цена ограничават широкото му използване.

Напоследък се съобщава за няколко композитни сензора с графен с различни материали, които имат стабилна сензорна характеристика при деформация на сензора, висока чувствителност и голяма продължителност. Wang et al. (2018a) разработи разтеглив температурен датчик, състоящ се от клетъчен графен / PDMS композит. Желаната структура на сензора е изработена с помощта на 3-D технология на печат, която формира дълги разстояния подредени и прецизно контролирани клетъчни микроструктури, включително мрежести, триъгълни и шестоъгълни порести структури.

С тези порести структури за споделяне на външното напрежение, композитите показват по-добра чувствителност от твърдите композити. Например структурата на решетката показва само 15% намаление на чувствителността при голям деформация на опън от 20%. Тъй като следващото поколение носими устройства може да се наложи да бъдат интегрирани в дрехите, Trung et al. (2018)разработени сензори за носене на температура на основата на влакна, използващи свободностоящи влакна с графенов оксид (rGO) с еднократно намаляване. В допълнение, топлинният индекс е бил регулируем чрез използване на мокро въртене и чрез контрол на времето за намаляване на GO. Този сензор има бързо време за реакция (7 s), добро време за възстановяване (20 s) и висока чувствителност към температурата. Когато възникне деформация, реакцията ще се поддържа. Тъй като сензорът е на влакнеста основа, той може да бъде удобно интегриран в чорапи или долни ризи и може да следи телесната температура в реално време.

Биохимични сигнали

Въпреки че измерването на биофизични сигнали предлага прозорец за здравословното състояние на човешкото тяло, има много ограничения за цялостна оценка, която обикновено изисква допълнителни съображения за биохимичните сигнали. В допълнение, традиционните биохимични измервания използват скъпи биохимични аналитични инструменти с обучен персонал в централизирани лабораторни съоръжения, които включват вземане на проби (биофлуид, обикновено кръв), предварителна обработка и допълнителен анализ с помощта на професионални инструменти за идентифициране и количествено определяне на концентрациите на биохимичните маркери от интерес ( Ray et al., 2018). Освен това конвенционалното тестване обикновено е инвазивно, скъпо, сложно и отнема много време. Съответно, има все по-големи изисквания за рентабилни, непрекъснати, неинвазивни, преносими носими биохимични сензорни апарати в реално време за бързо, безпроблемно откриване за справяне с тези ограничения.

Биохимичните сензори са изключително обещаващи за носене на здравен мониторинг поради високата им специфичност, бързина, преносимост, ниска цена и консумация на енергия. Основните сензорни механизми на класическия биохимичен сензор са следните: рецептор като ензим, антитяло, ДНК или цяла клетка се използва за специфично разпознаване на целевия аналит в пробите и генерира физикохимични сигнали. Тогава преобразувателят, като електрохимичен, оптичен и механичен преобразувател, превежда сигнала в електрически, оптичен сигнал, който може да се определи количествено ( Kim et al., 2019). Наличните в момента биохимични сензори на пазара, като тест ленти за кръвна глюкоза, са широко приложени за анализ на кръвта и изискват вземане на кръв чрез инвазивен, болезнен процес, особено за кърмачета, възрастни хора и диабетици, което също носи потенциалния риск от инфекция или са неподходящи за висока степен на вземане на проби при непрекъснат мониторинг. Като алтернатива на кръвта, биофлуидите като пот, слюнка, сълзи и интерстициална течност (ISF) могат лесно да бъдат взети за проба по неинвазивен, удобен за потребителя начин, без да се нарушава защитния слой на кожата и да се контактува с кръв, които съдържат богатство на биохимични цели, свързани със здравето, и показват потенциала за мониторинг на здравето. Например концентрацията на хлорид, лактат и глюкоза в потта може да се използва, съответно, за скрининг на муковисцидоза при кърмачета,Ray et al., 2018 ), както и откриват кръвни гликемични преходи за лечение на диабет ( Kim et al., 2019 ). Носимите биохимични сензори осигуряват подход към неинвазивния, непрекъснат, рутинен мониторинг на биомаркери в реално време в тези биофлуиди за управление на хронични заболявания и за мониторинг на ненормални и непредвидени ситуации. Въпреки това съществуват предизвикателства преди практическото им използване, включително дълбоко разбиране на корелациите на аналитите, пропорционалност между биофлуидите и биохимичния състав на кръвта, физиология на секрецията на биофлуиди, физиологична дисперсия между индивидите, изоставане, обхват, валидиране, стабилност, точност, обем на пробата и др. скорост на секреция, филтрация, активни аналитични канали, променливо pH и соленост, разпадане на аналита и съхранение и т.н. (Heikenfeld et al., 2019 ). Въпреки че през последните години има бърз напредък в носенето на технологии за биохимични сензори, търговско успешните приложения остават неуловими за биохимични анализи извън глюкозата, които все още са в ранна детска възраст за носещи биохимични сензори за подобряване на работата на сензорите и качеството на живот. Освен това по-голямата част от електрохимичните биосензори се използват in vitro за откриване на аналитите в метаболити, кръв или изкуствен серум, следователно биосензорите за измервания вреално време in vivo трябва да бъдат приоритет в бъдеще.

Превъзходното представяне на графена в биохимичните сензори, като голяма специфична повърхност, улеснена модификация, широк потенциален прозорец, висока скорост на пренос на електрон, висока мобилност на носителя на заряда и ниски нива на електрически шум, позволява силно чувствително откриване, ефективна имобилизация на рецептора, лесно взаимодействие с биомолекули, насърчаване на електронен пренос между реагентите и графена и др. ( Justino et al., 2017 ; Szunerits and Boukherroub, 2018). В сравнение с конвенционалните сензори на базата на въглероден електрод, биохимичните сензори на базата на графен показват по-добри показатели, включително чувствителност, граници на откриване (LOD) и време за реакция. По този начин, редица биохимични сензори на базата на графен са демонстрирани при мониторинга на здравето, включително откриването на електролити (т.е. натрий, калий и калций и др.) И метаболити (т.е., лактат и глюкоза и др.) В биофлуиди като пот, ISF, слюнка или сълзи, мониторинг на летливи органични съединения (ЛОС) при издишване (т.е. ацетон, етанол и амоняк) и други биохимични цели (т.е. тежки метали, кетамин, бактерии и невротрансмитер и др. ). Гъвкавите неинвазивни сензори на базата на графен за откриване на биомаркери в биофлуиди са показани в таблица 2 .

Метаболитите

Анализите в кръвта се отделят от ISF, слюнка, пот и сълзи чрез тънки бариери на клетъчна основа, а лекотата и пътя на дифузия са свързани с морфологията и състава на тези бариери, което води до различия в състава. За малки молекули (например Na ⁺ , K ⁺, глюкоза и лактат) концентрацията на ISF е изключително подобна на плазмената концентрация поради бързата парацелуларна дифузия през капилярните стени. Напротив, за големи молекули (като протеини и липиди) концентрациите на аналитите в ISF се разреждат в сравнение с кръвта, която се отпуска до молекулно тегло. Въпреки това, за слюнка и пот, парацелуларният път води до значително разреждане на повечето аналитици. Ако концентрациите на аналитите се променят бързо в плазмата, има забавяне във времето, преди съответната промяна да настъпи в ISF, слюнката, потта и сълзите. Въпреки че тези течности съдържат богати целеви аналитици, които представляват интерес, в момента по-голямата част от изследванията са насочени към мониторинг на глюкозата и лактата.

Амперометричните методи се използват в повечето интегрирани в кожата метаболитни сензори благодарение на тяхната вътрешна чувствителност, селективност и измислена миниатюризация. Високата чувствителност, конформната интеграция с целевите тъкани са от решаващо значение за откриване на повечето аналитични агенти поради ниските им концентрации в тези течности, които също са способни да предотвратят дразнене и замърсяване на пробата. Повърхностните микроструктурирани електроди, които обикновено проявяват по-висока каталитична ефективност в сравнение с насипните структури, се използват за получаване на висока чувствителност за мониторинг на аналитите при ниски концентрации чрез увеличаване на повърхностната площ, като по този начин се увеличава натоварването на реагентите и се установява стабилният пренос на електрически сигнали от реагенти. Благодарение на уникалните физични и електрохимични свойства, особено бърз пренос на електрон и превъзходна електрокаталитична активност, графенът може да повиши чувствителността на сензорите. Въпреки това, обикновено липсва селективно без специфични рецептори като ензими, антитела или ДНК, които специфично се свързват с целевите аналити. Следователно надеждността на лабилните биологични рецептори е основната пречка за устойчиви биохимични сензори, която се влошава, ако е изложена на температури, налягане или нива на влажност извън тесния диапазон или ако се съхранява с / без определени химически видове. За тези сензори надеждните операции са от решаващо значение в сравнително неконтролирана среда (т.е. променяща се във времето околна среда, температура на кожата, нива на кислород, влажност и смущаващи химикали и т.н.). По този начин, за да се сведе до минимум разграждането и да се насърчи стабилността на сензора,Ray et al., 2018 ). Тук се подчертават графенови сензори за мониторинг на глюкозата в метаболити.

Сълзите съдържат и различни биомаркери като глюкоза, холестерол, натриеви йони и калиеви йони, които могат да бъдат събрани в контактната леща чрез напълно естествени средства, като нормална секреция и мигане ( Farandos et al., 2015 ). Както бе съобщено по-рано, сензорите за контактни лещи могат да наблюдават само един аналитичен агент и да използват непрозрачни, чупливи компоненти като електронното устройство, което би могло да възпрепятства зрението на потребителя и потенциално да навреди на окото. Освен това измерванията на сигнала с скъпо и обемисто оборудване от сензорите за контактни лещи могат да попречат на потребителя при физически дейности. Ким и др. (2017)разработи прозрачен (> 91%), разтеглив (~ 25%) и многофункционален безжичен сензор за контактни лещи, който може да следи глюкозата в сълзотворна течност и вътреочно налягане едновременно без кръстосана връзка, използвайки RLC веригата. Графиново-сребърна хибридна структура на наноинте служи като разтегливи, прозрачни електроди, резистори и антена поради подобрените си електрически, механични свойства, без да се жертва прозрачността. Транзисторът с полеви ефекти (FET) се състоеше главно от графен / глюкоза оксидаза като канал и графен-сребърен нано-хибриден хибрид като източник / източване на електроди, които реагираха на глюкоза през сълзи. Промените в кондензатора, който съдържа силиконов еластомер като диелектричен слой и антена, могат да изместят резонансната честота при очна хипертония ( Фигура 5А ). След това,Park J. et al. (2018) предложи мека, интелигентна контактна леща за безжична работа в реално време in vivoтестове за следене на концентрацията на глюкоза в сълзи с едновременно показани резултати. Основните функционални устройства, включващи токоизправителен кръг, глюкозен датчик и светодиоден пиксел (LED), бяха фиксирани върху подсилените острови на хибриден субстрат, докато разтегливата, прозрачна антена и взаимосвързаните електроди, изработени от сребърни нановолокна, бяха разположени на еластични области , Прозрачната и разтеглива антена с токоизправител изпуска светодиода, за да показва резултатите в сензора в реално време безжично. Глюкозооксидазата (GOD) и каталазата (CAT) се обездвижват върху графеновата повърхност с пиренов линкер, чрез рР подреждане на взаимодействието за глюкозно изследване. И накрая, жив заек беше използван за тестове in vivoда докаже своята надеждна работа без очевидни неблагоприятни ефекти, което демонстрира потенциал на интелигентните контактни лещи за неинвазивен мониторинг на здравето на базата на сълзи ( Фигура 5В ).

Потта има изобилие от анализи на интерес като глюкоза. Ранен пример ( Lee et al., 2015)) предложиха графен-функционализирано разтегливо устройство с транскутанна доставка на лекарства за мониторинг на глюкоза на базата на пот и за лечение на диабет. Устройството използва мека, разтеглива силиконова мембрана като субстрат и глюкозооксидаза / Au-легиран графен / Au мрежести електроди като чувствителен елемент. Тези електроди увеличават повърхността, подобряват електрохимичната активност и създават ефективни електронни пътища между ензима и повърхността на електрода, като същевременно поддържат вътрешната мекота на графена. Устройството може да открива концентрации на глюкоза, вариращи от 10 µM и 0,7 mM при изпотяване при хора с висока чувствителност и електрохимични характеристики при механична деформация (до 30% щам). Комбинираната работа на глюкозния сензор с други сензори, включително потенциометричен сензор за pH на базата на полианилин, температурен датчик и сензор за влажност (за рН, температурно калибриране на глюкозния сензор и следене на относителната влажност, за да се започне съответно измерване на глюкозата) демонстрираха стабилни показатели при чувствителност към глюкоза. Промените в концентрацията на глюкоза в потта са силно свързани с тези в кръвта с забавяне на времето. Откриването на висока концентрация на глюкоза може да активира вградените нагреватели за разтваряне на фазово-променящия се материал (PCM), а биорезорбиращите се микроелементи доставят Метформин транскутарно, което постига затворен контур за лечение на диабет и показва огромен потенциал за лечение на хронични заболявания ( Промените в концентрацията на глюкоза в потта са силно свързани с тези в кръвта с забавяне на времето. Откриването на висока концентрация на глюкоза може да активира вградените нагреватели за разтваряне на фазово-променящия се материал (PCM), а биорезорбиращите се микроелементи доставят Метформин транскутарно, което постига затворен контур за лечение на диабет и показва огромен потенциал за лечение на хронични заболявания ( Промените в концентрацията на глюкоза в потта са силно свързани с тези в кръвта с забавяне на времето. Откриването на висока концентрация на глюкоза може да активира вградените нагреватели за разтваряне на фазово-променящия се материал (PCM), а биорезорбиращите се микроелементи доставят Метформин транскутарно, което постига затворен контур за лечение на диабет и показва огромен потенциал за лечение на хронични заболявания (Фигура 5С ). За случаите, когато има изпотяване или няма, или потискащи лекарства, включващи ацетилхолин, пилокарпин, бетанехол, метахолин и карбахол, могат да се използват чрез йонофореза, за да предизвикат частичен пот на реакцията за последващо изследване ( Li et al., 2018). Освен това, различните скорости на изпотяване, обемите, както и рН на потта също могат да повлияят на измерването.

ISF често се извлича от кожата с помощта на обратна йонтофореза (RI) чрез електросмоза, което причинява йонно течение на ISF от кожата към катода по повърхността на кожата, когато върху кожата се прилага малко електрическо поле. В резултат на това глюкозата в рамките на ISF може да бъде открита и квалифицирана. Устройствата за непрекъснат мониторинг на глюкозата на базата на ISF обикновено изискват калибриране с пръст след няколко дни, тъй като глюкозата се извлича произволно, варираща в относително голяма площ от кожата (> 3 cm ² ) и претърпява значително разреждане преди количественото определяне. Всъщност по-голямата част от електроосмотичния поток по време на йонофорезата следва ниска устойчивост, предишни пътища с космени фоликули. По този начин Lipani et al. (2018)предложи платформа, селективна, неинвазивна, трансдермална хидрогелна резервоарна база ISF-глюкоза за мониторинг на пиксели. Глюкозата се извлича от отделни, привилегировани фоликуларни пътища през кожата и след това се открива чрез пикселите на масива. Миниатюризираният индивидуален пикселен масив съдържа ензим-обхващащ гел и CVD графен, декориращ наночастици от платина върху RI за извличане на ISF. Графенът беше желан, тъй като можеше да бъде рисуван и интегриран върху гъвкави субстрати. Масив с размери 2 × 2 пиксела е произведен върху гъвкав субстрат за кожа на бозайници ex vivo и критичните характеристики на монитора са оценени и демонстрирани. В ин вивонепрекъснатото наблюдение на глюкозата в ISF при здрави хора демонстрира способността за непрекъснато проследяване на глюкоза в продължение на 6 часа с приложена плътност на тока от 1 или 2 mA.cm ⁻² . Този подход би могъл да гарантира, че мониторингът на ISF-глюкозата не е обект на между- или вътрешно-индивидуални колебания в характеристиките на кожата в сравнение с действителните концентрации на глюкоза в кръвта, което проправи път към безинвазивен мониторинг на глюкозата без калибриране ( Фигура 5D ).

Електролити

Електролитичните сензори, които се основават главно на потенциометрията, също могат да предоставят полезна здравна информация, както беше обсъдено по-горе. Класическият потенциометричен сензор има йон-селективен електрод (ISE) и референтен електрод, в който ISE потенциалът е пропорционален на йонната активност, съответстваща на уравнението на Нернст, а потенциалът на референтните електроди (обикновено Ag / AgCl) е независим от състава. Съответно, йонната активност е пропорционална на потенциалната разлика между тези два електрода, която е почти концентрацията на йона. Носените електролитични сензори често използват йонно-селективни мембрани на базата на твърди състояния от поливинилхлорид (PVC), а не чувствителни към рН полимерна мембрана за сензор за рН, в която йонно селективната мембрана съдържа йонофор, йонни добавки и пластификатор за селективност транспорт на заряда и гъвкавост. PH чувствителните проводящи полимери като полианилин и полипирол и др. Се използват чрез директно електроосаждане или леене на разтвор върху благородни метали или въглеродни електроди при провеждане на полимерни сензори за pH. Стабилността на сигнала е от решаващо значение за потенциометричните сензори, тъй като малки дрейфове в напрежението водят до значителни грешки в концентрацията на йони. В допълнение, колориметричният анализ е алтернатива за откриване на електролити без нужда от захранване ( Стабилността на сигнала е от решаващо значение за потенциометричните сензори, тъй като малки дрейфове в напрежението водят до значителни грешки в концентрацията на йони. В допълнение, колориметричният анализ е алтернатива за откриване на електролити без нужда от захранване ( Стабилността на сигнала е от решаващо значение за потенциометричните сензори, тъй като малки дрейфове в напрежението водят до значителни грешки в концентрацията на йони. В допълнение, колориметричният анализ е алтернатива за откриване на електролити без нужда от захранване (Li et al., 2018 ).

Носимите електролитични сензори с използването на разнообразни графенови базирани структури, като листове, люспи, 3D порести, полеви транзистори и нанокомпозити, са способни на непрекъснат мониторинг на pH ( Xuan et al., 2018a ; Dang et al., 2019 ), калий ( He et al., 2017 ; Yuan et al., 2019 ), натрий ( Ruecha et al., 2017 ) и хлорид ( Tseng et al., 2018 ) и др. Наличието на графен повишава хидрофобността на повърхността на електрода, осигурява висока повърхностна площ, отлична проводимост, електрокаталитична активност и ускорява транспортирането на електрон по време на йонния обмен между електрод и разтвора.

Летливи биомаркерни газове

Въпреки откриването на метаболити и електролити, летливите биомаркерни газове също съдържат жизненоважна информация. Например, откриването на амоняка от газове с дишане при хора може да диагностицира хеликобактер пилори инфекции в стомаха; измерването на издишан NO може да диагностицира астма ( Tricoli et al., 2017 ; Xu et al., 2018a). Установено е, че почти 2600 летливи органични съединения (VOC) от дъх, кожа, урина и кръв са жизненоважни спомагателни диагностични справки. Следователно клиничната диагностика с помощта на прецизното измерване на ЛОС, получени от човешкия метаболизъм, е нововъзникващ подход. Въпреки това, основната пречка за точното откриване на ЛОС е, че може да бъде открита изключително висока селективност и чувствителност на целевите газове, смесени с хиляди други газове и само няколко частици на милиард газови частици. В допълнение, летливите сензори за биомаркери трябва да имат висока стабилност, възпроизводими реакции и бързо време за възстановяване. Въз основа на горните изисквания, графенът и неговото производно показват потенциален кандидат за прилагане на VOC сензорите, които имат голямо съотношение повърхност / обем. Тези характеристики означават, че графенът има висока чувствителност при откриване на газови частици. Наскоро има огромни биохимични сензори на базата на графен, откриващи диметилметилфосфонат (DMMP) (. Парк и др, 2016b ), етанол ( Meng и др, 2018. ; . Чт и др, 2018 ), NO ₂ , SO ₂ ( . Cui и др, 2018 ) и туморни маркери ( Barash и др, 2015. ). Park et al. (2016b) представи иновативен сензор DMMP за газ с висока гъвкавост и прозрачност, който е произведен от полипирол с капково покритие върху графен. Този газов сензор показва отлична способност за деформация (до 20%) и изключителна селективност независимо от ацетон, метанол, вода, както и тетрадекан. По отношение на етанолния газ, Thu et al. (2018) предложи високоефективен сензор за етанолов газ, който беше сглобен от Fe ₃ O ₄и rGO. Този газов сензор поддържаше голяма селективност на етанола, че отговорът на 100 ppm етанол е 9,5, много по-висок от този на NH ₃ , H ₂, и CO. Той също имаше бързо време за реакция, че времето за реакция (90%) от сензорът е <5s при 400 ° -500 ° С ( фигури 6А, В ). В допълнение, Meng et al. (2018) предложи метод в една стъпка, който изработи датчик за етанолов газ, използвайки Au / SnO ₂ и rGO. Този етанолов сензор показва широк линеен диапазон (1–1 000 ppm) и висока възпроизводимост ( фигури 6C – E ).

Околна среда и други биохимични приложения

Газове

Въпреки гъвкавите носими сензори за здравето на човека на графена, графенът и неговите производни имат важни приложения в мониторинга на заобикалящата среда, което може да застраши човешкото здраве. Може да се използва за производство на газови сензори за откриване на огромни опасни газове, като NO ₂ , NH ₃ и летливи газове, а също и за ултравиолетови (UV) лъчи. Този вид реакция, по-специално допинг процесът, би довел до промяна на електрическото съпротивление на GO, което може да бъде открито чрез електрически методи. Su и Shieh (2014)предложиха иновативен гъвкав NO ₂газов сензор чрез метод слой по слой (LBL), който прилепва GO към златен електрод. Този газ сензор проявява отлична гъвкавост на 30 ° ъгъл огънат с 4% отклонение и изключителна чувствителност с минимално откриваем следа при 5 ррт със смес от 200 ррт на NH ₃ . Освен това, той показва изключителна дългосрочна стабилност, която поддържа 86% от първоначалните показатели чрез излагане на 5 ppm NO _{2 в} продължение на 43 дни. Yang et al. (2012) разработи гъвкав сензор за газ с графен, отглеждан с CVD, като активен слой и хартия като субстрат. В този случай този газов сензор проявява отлична гъвкавост, която остава при 32–39% реакция, когато е изложена на 200 ppm на NO ₂ с деформация 0,5%. С оглед на прозрачността,Ким и др. (2015 г.) иноватира гъвкав и прозрачен газов сензор, основан на изцяло графенова структура ( фиг. 7A – C ).

Светлина

Освен за откриване на екологични химични сигнали, при измерване на физически сигнали на околната среда се прилага и графенов сензор, сред който светлинните сигнали са от жизнено значение. Като се има предвид здравето на човешката кожа, UV сензорите показват жизненоважна роля за откриване на степента на UV интензитета на кожата. Сред активните материали за измерване на UV, двуизмерен графен е един от потенциалните кандидати, показващ изключителна гъвкавост и висока мобилност при стайна температура. Въз основа на ZnO нанороди (NRs) и графен, Dang et al. (2015) предлага гъвкав транзистор с UV ефект, който показва високо фотопроводимо усилване (8,3 × 10 ⁶) при отклонение на затвора от 5 V, висока гъвкавост на завой от 12 mm без влошаване на производителността и висока стабилност с UV отговор след 10 000 цикъла на огъване ( фигури 7D, E ). По отношение на разходите и високата реакция, Wang et al. (2012) предложи гъвкав UV сензор, използващ RGO и подобен на хортензия ZnO. Този UV сензор показва висок ток на фотореагиране (~ 1 μA), който е 700 пъти по-висок от ZnO UV сензора и високо съотношение на включване / изключване (116/16), което увеличава една порядъчна величина в сравнение с оригиналния сензор ZnO ,

Тежки метали

В допълнение, ограниченията на графена са обобщени при мониторинг на токсични йони на тежки метали, съдържащи Cd ²⁺ , Hg ²⁺ и Pb ²⁺ . Въз основа на електроразпръскването, Yuan et al. (2015)предложи светоизлъчващи нано влакнести филми, включително конюгирани микропорести полимери (CMPs) / полимолетна киселина (PLA). Иновативният химически сензор показва висока порьозност, отлична гъвкавост и високо съотношение между повърхност и обем, което повишава способността за откриване на нитроароматични, окисляващи йони на тежки метали и т.н. И др. (2013) предложи токсичен Hg ²⁺ сензор с течен затвор тип FET и прозрачен графен, който показва висока гъвкавост и специфичност на Hg ²⁺ въпреки други химически вещества.

Други

Според горната информация, графенът и неговите производни проявяват изключителни характеристики като отлична механична гъвкавост, електрически свойства и дългосрочна стабилност при измерване на жизненоважни човешки сигнали, включително биоелектрични сигнали, кинематични сигнали и температурни сигнали. С изключение на измерването на споменатите по-горе сигнали, биохимичните сензори на базата на графен също заемат малко място при откриване на биохимични сигнали като допамин ( Tang et al., 2015 ; Raj et al., 2017 ), бактерии ( Mannoor et al., 2012 ), ацетил холин (ACH) ( Hess et al., 2014 ), аскорбинова киселина ( Liu C. et al., 2016 ), лекарство ( Narang et al., 2016 ), кокаин (Hashemi et al., 2017 ) и туморни маркери ( Kwon et al., 2012 ; Azzouzi et al., 2015 ; Hao et al., 2018 ), които също имат голямо значение за човешкото здраве. Например Tang et al. (2015) предложи игла за акупунктура, модифицирана с графен, чрез включване на графенов оксид и традиционните игли, която показа отлична чувствителност с гранично измерване от 0,24 µM, селективност на допамин и рН зависимост (в диапазона от 2,0 до 10,0). Що се отнася до откриването на бактерии, в ранно проучване Mannoor et al. (2012)предложи напълно биосвързан сензор за откриване на бактерии от човешкото дишане и слюнка, който е произведен чрез самостоятелно сглобяване на антимикробни пептиди. Този сензор за бактерии проявява единично ниво на откриване и висока чувствителност. По отношение на измерването на ACH, Chauhan et al. (2017) предложи нов биохимичен сензор, комбиниращ редуциран графенов оксид и ензим ацетилхолинестераза. В този случай този сензор за откриване на ацетилхолин показва високи електрически свойства, по-специално селективност, широк линеен диапазон (4.0 nM-800 μM) и бързо време за реакция (<4 s). По отношение на откриването на кокаин, Hashemi et al. (2017)представи иновативен аптесензор без етикети, използващ магнитно редуциран графенов оксид, полианилин и златна наночастица, който проявява линеен отговор на кокаин в рамките на 0,09 до 85 пМ и висока чувствителност (граница на откриване 0,029 пМ). Освен това е извършена известна изследователска работа върху графена при откриване на туморни клетки. Например Azzouzi et al. (2015) комбинира редуциран графенов оксид с _L -лактат дехидрогеназа за получаване на конкретен сензор за _L- лактат; Хао и др. (2018) предложи полеви транзистор на базата на графен за откриване на цитокинови биомаркери от човешки телесни течности ( фигури 7F, G ).

Инвазивни сензори

Въпреки че неинвазивните носими сензори са обещаващи при мониторинга на човешкото здраве, те нямат възможност да получават непрекъснато данни за цялата сложност на органовите системи и за дългосрочно наблюдение на биологичните събития. Инвазивните сензори, които са близо до целевите органи или тъкани, значително увеличават точността на усещане и лечебния ефект в сравнение с неинвазивните колеги. По този начин той предизвиква огромен прилив на интерес към мониторинга, диагностиката, лечението и управлението на заболявания, което показва потенциала му в медицинското приложение ( Eckert et al., 2013 ). Както беше описано по-горе, при проектирането на инвазивни сензори съществуват и предизвикателства, включващи биосъвместимост, биоразграждане, биоразградимост, захранване, минимизиране на устройства, интеграция, трайност и живот.Нараян и Верма, 2016 ; Грей и др., 2018 ). Въпреки че е извършена голяма част от работата по имплантируемите сензори за мониторинг на здравето, инвазивните сензори на базата на графен са разработени в ограничени аспекти, като невронни записи и стимулация ( Blaschke et al., 2017 ), мониторинг на глюкозата ( Pu et al. , 2018 ), сърдечен мониторинг ( Chen et al., 2013 ) и запис на EMG сигнали ( Kim et al., 2016 ), които към днешна дата се фокусират главно върху невронните импланти. Изпълнимостта на импланти на базата на графен е доказана in vivo във физиологични системи, включително нервната система, сърдечно-съдовата система, храносмилателната система и двигателната система.

Импланти за нервна система

Активните невронни импланти, които стимулират и / или записват електрическата активност на нервната система, могат да подчертаят перспективите за клиничните интервенции и лечение на различни заболявания, като болест на Паркинсон, епилепсия, пигментоза на ретинит, болка или дори психиатрични състояния ( Kostarelos et al ., 2017 ; Киреев и др., 2018 ). Освен това интерфейсите мозък-машина с невронни импланти позволяват директна комуникация между мозъка и машините ( Choi J. et al., 2018). Въпреки че конвенционалните неинвазивни електроди са способни да записват ЕЕГ сигнали (бавни ритми, 5–300 µV, <100 Hz) от единични или множество места на скалпа, пространствената разделителна способност и SNR са нежелани поради филтрирането на различни среди, например като черепната и мозъчната спинална течност, които може да не предоставят достатъчно информация за декодиране на нервните сигнали. Като алтернатива електрокортикографията (ECoG) (средни ритми, 0,01–5 mV, <200 Hz) може да постигне по-добра пространствена и времева разделителна способност и висок SNR по инвазивен начин, като постави електродни масиви директно върху вътречерепната кора. Проникващите електроди също се използват за записване на локални полеви потенциали (<1 mV, <200 Hz) и потенциали за действие (около 500 μV, 0,1–7 kHz) ( Fattahi et al., 2014). За да се подобри пространствено-временната разделителна способност, са използвани микроелектродни масиви (МЕА) с диаметри на електрода в десетки микрометри и разделяне на електрод-електрод до десетки микрони ( Hebert et al., 2017). Както при всеки имплант, биосъвместимостта и неимунните реакции са основни за електродите. В допълнение, високата гъвкавост (достигане на конформативност и разтегливост) или съвпадение по модула на Young са от решаващо значение за минимизиране на движението в меката тъкан и за избягване на възпаление, предизвикано от срязване, докато тялото се движи, което не може да бъде постигнато при използване на твърди електроди, като силиций или благородни метали. Освен това, биохимичната стабилност и електрическите свойства също са от решаващо значение, което показва, че проводимостта на електродите трябва да бъде достатъчно висока, за да позволи безопасна стимулация или ефективни сигнали за запис в слабо солена, подобна на гел и 37 ° С среда. Освен това, тъй като импедансът и шумът на електрода са обратно пропорционални на размера на електрода, се изисква компромис между пространствената разделителна способност и SNR (Blaschke et al., 2017 ).

С комбинацията от изключителна проводимост, електрохимична стабилност, гъвкавост, механична съвместимост и прозрачност, графенът е почти перфектен за справяне с много актуални предизвикателства в дизайна на невронния интерфейс, където много малко проводими полимери могат да претендират за всички тези характеристики. Освен това оптичната прозрачност на графена е благоприятна за изследване на невронни мрежи и кортикални характеристики, където оптогенетиката и изобразяването на калций в същото място могат да предоставят допълнителна информация ( Kuzum et al., 2014 ; Park et al., 2014 ; Lu et al. ., 2018 ). Следователно, графенови микроелектродни масиви (GMEA) и транзистори с полево действие на графен (GFET) са широко използвани за невронна стимулация, запис и локално предусилване (Thunemann et al., 2018 ). Високото съотношение повърхност / обем прави графена чувствителен към заряди на повърхността му. Освен това, висока свръхпроводимост и нисък вътрешен шум на GFETs, които изискват директно или изключително близо до сайта на електрода, предоставят възможности във висока SNR съотношение запис с предварително усилване. В резултат на това чувствителността към външен шум е сведена до минимум.

Няколко структурни иновации са били използвани в материали на базата на графен за GMEA и GFET. Например, влажните въртящи се rGO влакна са разработени като свободно стоящи проникващи електроди в ранното проучване ( Apollo et al., 2015 ). Освен това, силно смачканите изцяло въглеродни транзистори с графенови канали и хибридни графенови / въглеродни нанотръбни електроди са постигнати in vivo запис на мозъчната активност, с висока чувствителност и съществено подобрена пространствена разделителна способност чрез агресивно компресиране в равнината ( Yang L. et al. , 2016 ). В допълнение, платиновите наночастици (PtNPs), електродепозирани върху монослоен графен, са разработени за преодоляване на ограничението на квантовия капацитет и липсата на фарадейска реакция за графеновите електроди (Du et al., 2018 ).

Освен това наскоро беше извършена операция in-vivo ( Liu TC et al., 2016 ; Park et al., 2017 ; Du et al., 2018 ; Lu et al., 2018 ). Едно проучване използва гъвкави масиви от графенови полеви транзистори за записване на мозъчната активност in vivo , което показва SNR до 72 в сравнение с класическите метални Pt електроди с подобни размери ( Blaschke et al., 2017). Тези графенови транзистори имат предимства като вътрешно усилване на сигнала, възможност за намаляване на мащаба и интеграция с висока плътност, които могат да се конкурират с най-съвременните MEA технологии. Биосъвместимостта на графеновите импланти също е потвърдена без значителни промени в кръговата или плътност във всеки от тестваните времеви точки в сравнение с наивни плъхове или полиимидни проби без графен ( фигури 8А, Б ). Освен това, изобразяването на пространствено-временни невронни реакции на електрическа стимулация с минимални артефакти може да помогне за по-доброто разбиране на механизмите на електрическа стимулация в нервната тъкан и да позволи различни изследвания, които не могат да бъдат осъществени със съществуващи непрозрачни невронни електроди. Следователно, няколко изследвания ( Liu X. et al., 2018 ;Lu et al., 2018 ; Thunemann et al., 2018 ) са разработили напълно прозрачни графенови електроди за електрическа стимулация на мозъка и едновременно оптичен мониторинг на основните нервни тъкани.

Например, Park DW et al. (2018) разработи прозрачен графенов неврален електрод, имплантиран в GCaMP6f мишки, с възможности за електрическа стимулация и оптичен пълен полев мониторинг на нервните тъкани едновременно. С използването на тези прозрачни електроди се извършва флуоресцентно изобразяване на невронна активност с минимални артефакти на изображение в различни параметри на електрическа стимулация, което също показва, че по-ефективно невронно активиране може да се постигне с стимулиране на катода, в сравнение с това на анода. Тези графенови електроди показаха потенциал в терапевтичната електрическа стимулация на нервната система ( фигури 8С – Е)). Въпреки че прозрачните графенови електроди могат да позволят едновременна електрическа стимулация и оптичен мониторинг, високият импеданс на графена възпрепятства широко приложение. Lu et al. (2018) демонстрира, че квантовият капацитет е причината за висок импеданс на графенови електроди. Чрез електродепозиране на платиновите наночастици (PtNPs) на монослоевете импедансът на PtNPs / графенови електроди се намалява драстично без намаляване на прозрачността. Използвайки трансгенни модели на мишки, едновременно запис на кортикална активност с оптично изобразяване беше наличен с PtNPs / графенови електроди, които предоставиха възможностите за намиране на клетъчната динамика, както и мозъчната неврална активност ( фиг. 8F, G ).

Мониторингът на мозъчните дейности под 0,1 Hz, обикновено известен като инфрачервена активност (ISA), е ценен за клиничната диагностика, прогноза и терапия при неврокритични грижи, които могат да показват състояния на мозъка, като сън или кома. Кортикалната разпространяваща се депресия (CSD), бавно разпространяваща се вълна от почти пълна деполяризация на неврони и астроцити, последвана от период на потискане на електрическата активност, се появява при ниски честоти в мозъчната патофизиология, което обикновено се провокира при лица, претърпели инсулт, мозъчна травма и др. и мигрена. За да се запишат ISA in-vivo , Masvidal-Codina et al. (2018)експлоатирани масиви с графенов разтвор с полеви транзистори (gSGFETs) за епикортикално и интракортикално картографиране на CSD. Резултатите показаха, че графеновите транзистори са превъзходни при запис на ISA с пространствено разрешено картографиране и могат да записват в широка честотна лента от инфлоу честота до типичната честотна лента на потенциалния локален поле. С използването на gSGFET и оптични техники, като например лазерно спеклелно контрастно изображение, могат да бъдат получени 2D карти на невро-съдово куплиране, които са важни за задълбоченото разбиране на феномените на невро-съдовото свързване ( фигури 8Н-J ).

Импланти за сърдечно-съдова система

В сърдечно-съдовата система окислената кръв се изпомпва в цялото тяло от сърцето чрез мрежата от кръвоносни съдове. Заболявания или дори заплахи за живота могат да възникнат поради сърдечна недостатъчност или промяна в кръвта. Следователно наблюдението на биомаркерите при заболявания на кръвта и сърцето е значително.

Концентрацията на кръвна глюкоза е критичен параметър в кръвта; следователно мониторирането на кръвната захар е значително, особено при диабетици. Концентрацията на глюкоза във венозната плазма се счита за златен стандарт за измерване на глюкозата. Въпреки че конвенционалните устройства за самонаблюдение на глюкоза, базирани на тест ленти за еднократна употреба, са широко приложени за подобряване на качеството на живот на пациентите с диабет, той все още има ограничения като болка, неуспех в измерването при сън, както и проблеми при непрекъснато наблюдение. Следователно непрекъснатото наблюдение на глюкозата (CGM) се счита за оптимизиран подход за получаване на болестно състояние на диабетици за управление на диабет и усложнения. Както беше обсъдено по-горе, неинвазивните безболезнени сензори на глюкоза на базата на течни течности са способни на непрекъснато наблюдение, те все още са по-малко точни в сравнение с прякото следене на кръвната захар. Следователно, за да се измерва непрекъснато кръвната глюкоза, са разработени имплантируеми глюкозни сензори и устройства за микродиализа (Lee et al., 2018 ). Съществуват обаче няколко най-съвременни CGM системи за търговски цели, съдържащи минимално инвазивен сензор тип игла за мониторинг на глюкозата в ISF, тъй като концентрациите на глюкоза в ISF са тясно свързани с тези в кръвта и повечето те разчитат на електрохимично откриване на базата на ензими ( Bobrowski and Schuhmann, 2018 ). Имплантируемите сензори за глюкоза също са придружени от някои трудности, включително кратък живот, биофаулинг и лоша биосъвместимост.

За съжаление наскоро са съобщени малко инвазивни сензори на базата на графен. Едно скорошно проучване ( Pu et al., 2018 ) предложи цилиндричен гъвкав ензимно-електроден сензор за имплантируем CGM, базиран на мастиленоструен печат, за да се сведе до минимум дрейфа на сигнала и да се установи откриване на хипогликемия. С използването на голям електрод с повърхностна площ с 3D наноструктури, състоящ се от наночастици от графен и платина, чувствителността е значително подобрена с диапазон на детектиране от 0–70 mg.dL ⁻¹ . Един ин виво експеримент плъх показват, че този датчик е обещаващ в имплантируемо CGM в подкожната тъкан, която е сравнима с търговски глюкомери, дори при хипогликемични условия ( Фигури 9А, В).

Сърдечната недостатъчност все още е основен общественоздравен проблем с по-висока смъртност от тази на повечето ракови заболявания ( Park et al., 2016a ). Като основен орган на сърдечно-съдовата система, сърдечните дейности могат да се записват in vitro и in vivo за ранна диагностика и лечение на сърдечно-съдови заболявания. Досега сърдечно имплантираните устройства, включително пейсмейкъри и дефибрилатори, са способни на дългосрочно усещане и крачене, диагностика и лечение на ритми и ресинхронизация, които трудно могат да бъдат реализирани извън тялото ( Freedman et al., 2017 ). Традиционният пейс активира само миокарда в отворите, което също може да се сблъска с усложнения, включително недостатъчност на оловото, инфекция или недостатъчност на трикуспидалната клапа (Bussooa et al., 2018 ). Безжичният пейс е алтернатива с подкожен джоб и трансвентен олово, което намалява усложненията ( Merkel et al., 2017 ). Напоследък се използва електромеханична кардиопластика с епикардна мрежа за реконструкция на сърдечната тъкан ( Park et al., 2016a ; Choi S. et al., 2018 ).

Въпреки това, малко проучвания са свързани със сърдечния мониторинг in vivo с електроди на базата на графен. Ранно проучване ( Chen et al., 2013 ) използва парна плазма за обработка на повърхността на гъвкава микропроба на основата на графен, която намалява междуфазното съпротивление и по този начин се получава висока резолюция и висок SNR по време на запис на нервни и сърдечни. Графиновият електрод, приготвен от CVD, беше в контакт със сърце от зебрафи, за да запише електрокардиографските сигнали. Резултатите от записа на сигнализацията показват, че QRS комплексът, P вълната и Т вълната са значително увеличени по амплитуда. Общият шум от тази микропроба е 4,2 μV _rms за хидрофилен сензор на базата на графен и 7,64 μV _rmsза хидрофобния сензор на базата на графен ( фигури 9С, D ).

Импланти за храносмилателна система

Храносмилателната система доставя хранителни вещества за цялото тяло, като по този начин нарушенията на тази система могат да доведат до различни свързани заболявания. стомашно-чревния тракт е най-голямата структура на храносмилателната система и стомашно-чревните заболявания са станали изключително често срещани сред населението ( Yang N. et al., 2016 ). Минимално инвазивните хирургични ендоскопи с образна диагностика и терапии се използват широко за диагностициране и лечение на стомашно-чревни заболявания. Въпреки това им липсва пространствена разделителна способност при откриване и лечение на малки ракови заболявания или други аномалии. По този начин се изисква интегриране на електронни устройства на ограничената повърхност на камерите с прозрачна биоелектроника, за да се избегне визуално или светлинно блокиране. Ранно проучване ( Lee et al., 2015)) демонстрира мултифункционална ендоскопска система за диагностициране и лечение на заболявания като рак на дебелото черво, която съдържаше хибридни прозрачни електронни устройства на основата на графен, като например тумор, pH, жизнеспособност, температурни сензори. Освен това, тази система със затворен контур съдържа радиочестотна аблация, както и локализирана фото / химиотерапия, която може да се използва за лечение на рак на дебелото черво in vivo . Тази ендоскоп система позволява забележителна съвместимост между камерата и устройствата, точно откриване, очертаване и бързо насочена терапия ( фигури 9Е-Н ).

Импланти за опорно-двигателна система

Локомоторната система осигурява на човешкото тяло способността да се движи през мускулната и скелетната системи. Прецизното и непрекъснато наблюдение на EMG сигналите с незабавно обратна връзка е от значение за диагностициране на невромускулни нарушения, като мускулна дистрофия на Дюшен и спинална мускулна атрофия. Така едно проучване ( Kim et al., 2016)) предложи хибриден клетъчен лист-графен разтегливо, прозрачно, имплантируемо устройство с висококачествен биоинтерфейс за записване на EMG сигнали и стимулиране на мускули и нерви, което включва лист от C2C12 миобласт (~ 10 µm), Au-легирана графенова мрежа електроди (~ 5 nm) с бръчки, полиимидна (PI) мембрана (~ 600 nm) и PDMS субстрат (500 µm). Клетъчният лист-графенов хибрид с високо проводящи Au допинг-графенови мрежи е силно прозрачен, който може да се използва за оптично стимулиране на модифицираните мускулни тъкани. Това устройство може да се използва in vitro за наблюдение и стимулиране на C2C12 миобластите. Нещо повече, in vivoзаписи на EMG сигнали на мускули на задните крайници при мишки и електрическа / оптична стимулация на имплантираните места са приложени без имунни реакции. Това многофункционално устройство проявява огромен потенциал в меката биоелектроника ( фиг. 9I, J).

Предизвикателства и бъдещи перспективи

Фокусът на здравеопазването на човека постепенно се измести от болници към общности (семейства, индивиди). Следователно огромни усилия бяха отделени за сензори и устройства за мониторинг на здравето. Благодарение на уникалните си характеристики, включително химични и физични свойства, графенът е изключително привлекателен за гъвкава електроника и сензори. В този преглед бяха прегледани последните постижения в сензорите на базата на графен за мониторинг на човешкото здраве, включително както неинвазивните гъвкави носими сензори, така и инвазивните устройства. Изследвани са сензорите на базата на графен за измерване на широк спектър от жизненоважни признаци и биомаркери на човешкото тяло, които са много обещаващи в обозримо бъдеще за приложения в здравеопазването, персонализирана / превантивна медицина, лечение на заболявания, взаимодействие между човек и машина, както както и компютърни интерфейси на мозъка.

Неинвазивните носими сензори са по-приемливи и желани в приложенията за здравеопазване, тъй като са по-малко инвазивни и намаляват рисковете, като запазват функцията и работата си. Отношението на обществеността към носимите устройства се е променило от любопитство към здравно обслужване в клинична степен ( Rogers et al., 2019). Все пак има още дълъг път, преди да се изпълнят изискванията на медицинските изделия. С напредването на материалите и производствените техники имплантируемите медицински изделия стават все по-привлекателни, поради способността си за дългосрочно точно наблюдение в реално време на състоянието на тъканите, органите, системата, като същевременно допълнително осигуряват насоки / асистенти / прогнози за диагностика и терапевтици, които постепенно заместват традиционните преносими и носими устройства. За имплантируемите устройства обаче трябва да се решат няколко предизвикателства като биосъвместимост, биологично обръщане, както и захранване. Преходната / биоразградима електроника показва огромен потенциал при имплантируемите приложения, които могат да бъдат разградени по начин на контролирани задействания и / или самозадействане без вторични операции или рискове от инфекция. Освен това,Kurapati et al., 2015 ). Като цяло сензорите за мониторинг на човешкото здраве, независимо дали са инвазивни или неинвазивни сензори, могат да се считат за „усилено усещане“, което е разширение на човешките сетива.

Значителни количества данни ще бъдат генерирани с развитието на сензорни технологии и материалознание поради повсеместно усещане, вариращо от интернет на нещата (IoT) до здравеопазването. По този начин, статистически и изчислителни методи, като редица техники за машинно обучение, могат да бъдат използвани при обработката на данни и ефективното извличане на информация. Възможностите за анализ на данни в реално време са желани за стабилно управление на данните ( Paulovich et al., 2018 ). Етични и морални въпроси при събирането, анализа и съхранението на данни, по-специално данните, касаещи личното здраве, трябва да бъдат правилно решени, за да се защити личната поверителност.

Въпреки че през последните години са положени огромни усилия за сензори на базата на графен, трябва да се решат редица научни и инженерни предизвикателства, преди да се пристъпи към практическо приложение. За начало рисковете за човешкото здраве като биосъвместимостта, биологичната токсичност, заедно с въздействието върху графена и неговите производни върху околната среда, трябва да бъдат допълнително оценени, особено в дългосрочен план in vivoтестове. Цели устройства, с графен като сърцевина, също трябва да бъдат внимателно проверени. В допълнение, конформните, функционални биотични / абиотични интерфейси са от решаващо значение за стабилното изследване. Желателни са сензори върху епидермиса и други органи с пропускливост на газове и влага. Освен това се изисква висока селективност за откриване на множество стимули или ултра ниска концентрация на биомаркери. Сензорът може също да бъде чувствителен към стимули, различни от целевия стимул до известна степен, особено за интегрирани многофункционални сензори. Например, повечето сензори са повлияни от температурата на околната среда, която плава. Crosstalk може да съществува в интегрирани многофункционални сензори, които могат да разпознават многосигнали едновременно или поотделно. Изисква се също дългосрочна стабилност и механична издръжливост. Освен това, интегрираните мултифункционални сензори с обратна терапия за изграждане на система със затворен контур са важни за управлението на заболяването. Източниците на енергия са от съществено значение за тези устройства, особено за имплантируемите устройства при дългосрочни приложения. Освен това сензорите, комбинирани с технологии за събиране на енергия, като трибоелектрични наногенератори (TENGs), фотоволтаици, термоелектрици, радиочестота (RF) и клетки за биогориво, се превръщат в нарастваща тенденция във формирането на системи със самостоятелно захранване (Liu et al., 2019 ). И накрая, контролът върху цените и разходите винаги е неизбежна тема в комерсиализацията. Следователно трябва да се разработят рентабилни и лесни методи за производство с отлична равномерност за широкопроизводствените високопроизводителни сензори на графена и графена.

Всеки материал има своите уникални предимства и ограничения, а изискванията за различните приложения също са различни, поради което се изискват компромиси. Въпреки че графенът предлага различни отличителни характеристики в едно, съществуват и ограничения. Първо, структура с нулева пропаст на графена води до относително ниското съотношение на включване / изключване като БНТ, което затруднява неговата използваемост в биомедицински приложения. Възможен начин за отваряне на лентата е с функционализирани органични молекули. Изследвани са и други опити като деформация на решетъчни решетки, спинтроника. В допълнение, графенът липсва на селективност към целевите аналитични интереси, поради прекомерната си чувствителност към външни стимули. Един възможен подход за подобряване на селективността е да модифицира повърхността си със специфични функционални групи,Tan et al., 2017 ). Освен това, графенът има сравнително ниска дългосрочна стабилност, предизвикана от абсорбцията на влага и ултратънката природа. Решението може да бъде покриване на повърхността със стабилни тънкослойни материали. Освен това използването на графен за функционални устройства в различни приложения изисква тясно интегриране с други функционални материали; вътрешните свойства на графена могат лесно (обикновено отрицателно) да бъдат повлияни от тези интеграции на материали, производство на устройства и етапи на обработка. Първичните предизвикателства, включително контрол, качество, мащабируемост и дълготрайност, трябва да бъдат решени, преди значимите търговски устройства с графен да продължат напред.

Авторски приноси

HH събра всички препратки и написа рецензията Част 1, 2, 3 и 4. NW и HW написаха част 2 и 3. SS редактира целия ръкопис и сортира всички препратки. SW и HB управляваха структурата, предоставиха конструктивни съвети и предложения. LS редактира целия параграф и предостави окончателна редакция.

финансиране

Това изследване беше подкрепено от Министерството на науката и технологиите на Китай (Грант 2017YFA0204800), Националната природонаучна фондация на Китай (Грантски номера: 51420105003, 11525415, 11327901, 61274114, 61601116, 11674052 и 11204034) и фундаменталните изследвания Фондове за централните университети (2242017K40066, 2242017K40067 и 2242016K41039).

Декларация за конфликт на интереси

Авторите декларират, че изследването е проведено при липса на търговски или финансови взаимоотношения, които биха могли да се тълкуват като потенциален конфликт на интереси.

Препратки